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[MIT테크놀로지리뷰]정밀의학 - 한 번에 종양 하나

개인맞춤 암백신은 과학적 돌파구다. 하지만 사업으로 이어갈 수 있을까?

2018-12-27독점제휴=MIT테크놀로지리뷰

[독점제휴=MIT테크놀로지리뷰]  맨 처음 누군가가 제넨테크(Genentech) 고위층에 개인맞춤 암 백신을 선보였을 때, 잘 진행되지 않았다. “나는 폭동이 일어날 거라고 생각했다”고 당시 제넨테크 종양학 연구책임자인 아이라 멜먼(Ira Mellman)은 회상한다. 그는 테이블을 사이에 두고, 팀원과 오랜 공동 연구자인 레이아 델마레(Léliia Delamarre)가 주장을 펼치자 과학심의위원회가 엄격하게 머리를 흔드는 것을 지켜보았다. 그리고 임상 개발 책임자가 그의 옆에 앉아 있는 사람에게 몸을 돌리면서 중얼거리는 것을 우연히 들었다. “내 눈에 흙이 들어가기 전에는 백신을 만들 수 없을 거야.”

이때가 2012년이다. 사람 면역체계를 이용해 종양을 공격하는 암 면역치료법은 이제 의학계에서 가장 유망한 분야 중 하나다. 수십 년 동안 이어온 종양학에서 가장 크게 발전한 분야다. 하지만 여기에 도달하는데 시간이 오래 걸렸다. 최근 새로운 부류의 블록버스터급 면역 치료제가 출현하기 전까지 이 분야는 미심쩍은 과학, 과대광고, 엄청난 실망감으로 악명높았다.

멜먼과 그의 팀은 그날 암을 더 잘 공격할 수 있도록 면역세포를 강화시키는 것보다 나은 제안을 하고 있었다. 그들은 특정 종양에 반응하는 면역체계를 자극할 수 있도록 정확하게 제작한 백신에 대해 이야기하고 있었다. 만약 이게 진행된다면 일부 사례에서는 이 접근법이 다른 면역치료법보다 훨씬 더 강력할 수 있다.

 

 

그러나 이것은 큰 장애물에 직면했다. 만약 스위스 거대 제약회사 로슈(Roche)가 소유한 미국 샌프란시스코 소재 생명공학 회사인 제넨테크가 개인 종양을 공격할 수 있는 백신을 개발하려고 시도한다면, 이것은 단지 새로운 과학적 진보를 받아들여야 하는 것은 아니라 완전히 새롭고 검증되지 않은 사업 모델을 포용해야하는 것이다. 멜먼과 델마레가 계획하는 백신은 대량으로 포장되고, 보관되며, 지역 약국에서 판매될 수 있는 전통적인 방식으로 제조할 수 없기 때문이다.

멜먼과 델마레가 “개인맞춤”이라고 말했을 때 이들은 그대로 실현하고자 했다. 각 백신 구성은 각 환자의 종양 DNA 특성에 기초한다. 회사는 본질적으로 모든 개인 환자를 별도로 치료해야 할 것이다.

또한 이것은 제넨테크가 만든 매우 성공적인 암 치료제인 허셉틴(Herceptin)과 아바스틴(Avastin)처럼 손에 처방전을 들고 가 주문해서 며칠 뒤에 받을 수 있는 종류의 약도 아닐 것이다. 이런 약을 만들려면 회사는 환자별로 다방면에서 수행한 다단계 과정을 세심하게 조직해야 한다. 각 환자는 생체검사를 해야 하고, 종양 조직은 전체 게놈 염기서열분석을 거쳐야 하고, 결과는 복잡한 컴퓨터 분석이 필요하며, 각 백신은 설계와 제조를 위해 대기해야 할 것이다. 만약 백신을 대규모로 생산할 경우에는 이론적으로 이 과정이 일주일에 수백 번은 일어나야 할 것이다. 그리고 매우 빠르게 일어나야 한다.

만약 운송 과정에서 실수가 발생하거나, 한 회분 약이 오염되는 등 전체과정 중 한 단계라도 빗나가는 경우가 생기면 이는 환자에게 치명적일 수 있다. 암은 기다리지 않기 때문이다. 제넨테크 지도부가 그렇게 회의적이었던 것은 어쩌면 당연하다. 그 끔찍한 첫 번째 회의 뒤에 멜먼과 델마레는 실험실로 후퇴했다. 이들은 몇 달 뒤 더 흥미로운 데이터를 가지고 돌아왔다. 이들은 면역세포가 쉽게 공격할 수 있는 암세포의 특정 표적들을 발견했다. 또 이들이 접근한 방법에 타당성이 있음을 보여주는 더 많은 다른 학술 단체가 수행한 신선하고 설득력 있는 연구를 갖고 있었다. 그리고 엄격하게 제넨테크가 자체적으로 어떻게 맞춤형 치료법을 경제적으로 실행할 수 있는 제품으로 만들기 위해 첫 번째 잠정적인 단계를 밟을 수 있는지에 대한 예비 계획도 세웠다.

위원회는 종양을 겨냥하는 개인맞춤 백신을 생산하는 기술을 가진 독일 회사 바이오엔테크(BioNTech)와 3억1000만달러(약 3472억원) 규모 계약으로 2016년에 종결되는 연구를 승인했다. 지난 12월 이 동업자들은 적어도 10개 암을 목표로 세계 현장에서 560명 이상 환자를 등록하는 대규모 실험을 사람 대상으로 시작했다.

제넨테크 본사에서 외로운 연구원들로만 구성돼 있던 델먼과 델마레의 작은 팀은 현재 공급망 전문가, 규제 전문가, 진단 전문가와 수 많은 컨설턴트가 포함된 거대한 조직으로 성장했다. 이들은 지금까지 보인 강력한 효과를 계속 입증할 수 있는 유망한 신제품 생산 방법을 알아내는 어려운 과업에 집중했고, 회사를 파산시키지 않는 수준에서 확장해갈 것이다.

“아무도 해본 적이 없기 때문에 우리는 하면서 배우고 있다”고 프로젝트팀 리더로서 작업을 감독하는 숀 켈리(Sean Kelley)는 말한다. 현재 제넨테크와 바이오엔테크가 이 새로운 영역에 진출한 유일한 기업은 아니다. 지난 2017년 말 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 생명공학회사 모데나(Moderna)는 거대 제약회사인 머크(Merck)와 협력해 고형종양을 목표로 하는 백신을 사람에게 시험하려고 시도했다. 다나 파버 암연구소(Dana Farber Cancer Institute)와 워싱턴대 연구원들이 설립한 또 다른 회사 네온세러퓨틱스(Neon Therapeutics)는 5월 1차 임상시험에서 다른 방법을 사용해 얻어낸 유사 백신으로 첫 환자를 치료했다. 이 회사는 올 여름 신규주식상장으로 1억달러(약 1120억원)를 모금했는데, 이 같은 접근법에 대한 낙관론이 크게 영향을 끼쳤다.

진정한 첫 개인맞춤형 암 백신 기술은 아직 입증되지 않았다. 그리고 멜먼은 남샌프란시스코에 있는 제넨테크 본사에서 그의 사무실 밖에 있는 널찍한 회의실에 앉아 이런 치료법은 모두 돈이 많이 들 거라고 인정했다. 하지만 그는 모든 게 잘 된다면 추가비용과 적은 중간이윤은 치료를 받을 사람들 수치만으로도 상쇄 될 거라고 주장한다.

“당신은 모든 암 환자들이 이 백신으로 혜택받는 시나리오를 상상할 수 있다”고 그는 말한다. “이것은 전례가 없는 일이다.”


자기 자신과의 싸움

과학자들은 수십 년 동안 암이 가진 최대 강점인 변이를 일으키고 진화하는 능력이 최대 약점 중 하나가 될 수 있다는 가능성에 흥미를 느껴왔다. 결국 세포 DNA에서 돌연변이는 세포를 자극해 통제할 수 없게 자라고 번식함으로써 암을 일으키는 첫 원인이 된다. 1940년대까지 거슬러 올라가면, 몇몇 연구자들은 종양 돌연변이를 알아내는 데 도움이 되는 백신을 투여해서 면역체계 세포 혈전들을 특정 종양 냄새에 주입하는 것이 가능할 것이라고 주장했다. 많은 연구자들이 면역세포를 몸에서 제거하고, 유전적으로 조작한 다음, 강력한 반응을 일으키길 기대하며 재주입하는 기술을 수반하는 실험을 해왔고 계속해서 실험하고 있다. 다른 면역학자들은 면역체계에서 공격 능력을 방해할 수 있는 T세포 분자 스위치를 끌 수 있는 약품을 개발하는 데 주력해 왔다.

그러나 최근까지 제넨테크가 현재 추구하는 정교한 개인맞춤식 접근법을 강구할 과학적 도구들이 존재하지 않았다. 이 접근법은 과학자들이 개인 암 종양을 완전히 특성화하고, 가장 공격적인 돌연변이를 식별한 다음, 이들을 겨냥하도록 면역체계를 자극하는 개인맞춤 백신을 설계할 것을 요구한다.

문제는 종양세포에서 적절한 표적 분자를 확인하는 것이었다. 또 연구자들이 생각했던 것처럼 면역세포의 주의를 끌만한 항원을 찾아내는 것이었다. 워싱턴대 면역 치료 과장인 로버트 D. 슈라이버(Robert D. Schreiber)는 “과거에는 항원을 식별하는 것이 정말 큰일이었다”고 말한다. “당신은 이 모든 일을 할 수 있게 됐고, 다른 어떤 개인에게서도 다시 볼 수 없는 한 개인에 한 개 항원이라는 결과에까지 도달했다.”

 

 

값싼 유전자 시퀀싱 출현으로 모든 것이 바뀌었다. 인간 게놈 프로젝트가 최초 인간 게놈 서열을 발표한 지 5년 뒤인 2008년에, 과학자들은 암 세포에서 첫 번째 염기서열분석을 발표했다.

곧 이어 과학자들은 종양세포와 건강한 세포 DNA에서 무수히 다른 점을 특징지으려고 이 둘을 비교하기 시작했다. 이런 연구들은 모든 암세포가 수백에서 수천 개 돌연변이를 포함하고 있으며, 이들 중 대부분은 각 종양에 유일하다는 것을 확인했다.

2012년 바이오엔테크 과학자들이 이끄는 독일 연구진은 사람의 흑색종 세포를 모방하도록 설계한 보편적으로 사용하는 쥐 종양세포선에 대해 염기서열을 분석했다. 그들은 962개 돌연변이를 확인했고, RNA 염기서열을 분석해 유전자로 표현된 563개를 식별했다. 그 뒤 연구진은 50개 돌연변이를 포함하는 단백질 조각으로 만들어진 백신을 생산해 쥐에게 주입해 면역체계가 반응하도록 준비시키는지 알아보았다.

대략 3분의 1, 16개 돌연변이가 면역체계에 의해 감지됐고, 이 중 5개가 이런 돌연변이를 수용하는 것으로 밝혀진 세포를 공격하도록 특별히 고안된 면역 반응을 일으켰다. 이것은 게놈 염기서열분석이 면역체계가 여러 돌연변이 흔적을 동시에 따라갈 수 있게 하는 효과적인 암 백신을 고안하는 데 사용될 수 있고, 이런 백신이 정말로 면역체계를 자극해 종양을 공격할 수 있다는 구체적인 증거였다. 이런 경주는 다음과 같은 논리적인 질문에 답할 수 있게 진행됐다. 왜 사람 면역체계는 다른 것이 아닌 돌연변이를 공격하도록 촉진되는가? 그리고 우리는  어떤 돌연변이가 가장 취약한지 어떻게 알아낼 수 있는가?

멜먼이 요청해 델마레는 제넨테크 실험용 쥐를 가져와서 정상 조직에는 존재하지 않는 1200개 독자적인 돌연변이를 확인하면서 종양세포 염기서열을 분석했다. 그리고 T세포가 어떻게 그들에 자연스럽게 반응하는지 측정했다. 그들은 1200개 돌연변이 중에서 쥐 면역체계가 오직 두 개에만 공격을 가하기 시작하는 것을 발견했다.

오직 두 돌연변이만 면역 반응을 유인하는 것으로 보이는 이유에 대한 해답을 찾으려고 델마레는 암 DNA와 쥐 면역체계에서 주요 구성요소 사이의 상호작용을 자세히 살펴봤다. 쥐 면역체계는 사람 백혈구 항원 체계(HLA: human leukocyte antigen)라 부르는 주요 조직적합성 복합체로 알려져 있다. HLA 복합체는 게시판 위에 놓인 미세한 핀처럼 세포 표면에서 튀어나온 200개 다른 단백질로 구성돼 있다. 면역세포를 통과하면서 원치 않는 바이러스나 박테리아 일부, 돌연변이 같이 소속되지 않은 단백질 조각이 존재하는 걸 발견할 때마다 그들은 경보를 울리고 몸이 이를 공격하게 한다.

델마레는 자신이 확인한 1200개 종양 돌연변이 중 대략 7개가 HLA에 의해 세포 표면에 나타난다고 결론지었다. 이 일곱 개 단백질 조각의 구조를 조사했을 때, 무엇인가가 그의 관심을 끌었다. 면역체계가 인식한 두 개 중에서 돌연변이는 세포 표면에서 두드러졌고, 지나가는 면역세포를 향해 있었다. 이런 면역체계는 아래를 향하며 못 본 척했고, 세포 표면 홈에 숨겨져 있거나 HLA 가장자리에 가려져 있었다. 면역체계는 이 두 개 돌연변이가 가장 쉽게 탐지됐기 때문에 공격했다. 이 두 돌연변이를 겨냥하도록 설계한 백신을 쥐에게 주입함으로써 몸이 종양과 싸우는 능력을 향상시킬 수 있었다. 이런 조사 결과들은 델마레와 멜먼이 제넨테크 검토위원회에서 암 백신이 추구할 가치가 있음을 설득하는 데 도움을 주었다.

 

위기의 음악

캘리포니아 101번 고속도로 외곽 산업단지에 있는 제넨테크 본사는 유리 빌딩과 거대한 창고, 잔디밭이 널찍한 캠퍼스다. 지난 8월 어느 화창한 날 아침에 셔츠와 티셔츠를 입은 활기찬 남성과 여성들이 회사 식당 밖 안마당을 한가로이 거닐고 있었다. 악단이 준비되고, 점심시간을 맘껏 즐길 준비를 하며 블루스로 가득 채우고, 가까이에서 몇몇 주방 직원들이 직원들을 위한 음식을 요리하기 위해 야외 그릴을 준비했다.

여기에 들어가는 비용 대부분은 암 치료제로 얻은 수익으로 지불한다. 제넨테크는 1997년에 첫 번째 암 치료제를 승인받았고, 그 이후로도 적어도 15개 암 치료제를 선보였다. 그러나 암 백신은 미지의 영역이다. 작년에 제넨테크와 바이오 엔테크가 시작한 초기 사람 실험은 백신 효능뿐만 아니라 새로운 과학기술을 증강하는 두 동업자의 능력에 대한 시험으로 발전하고 있다. 설계와 실험에서 목표로 하는 지리적 범위와 조건 수는 광범위하다. 지금까지 제넨테크와 바이오엔테크는 미국과 영국, 벨기에, 캐나다, 독일에 사이트를 개설했고, 세계 여러 나라로 확대해가고 있다.

초기 실험에서는 소수 환자를 위해 백신을 생산하는 것조차 “극히 도전적인 과정이었다”고 바이오엔테크 대표(CEO)이자 2008년에 이 회사를 공동 설립했던 베테랑 암 연구자인 우구르 사힌(Ugur Sahin)은 말한다. “백신 생산을 관리하는 사람들과 피펫이 모든 것을 주도했다”고 그는 말한다. “그래서 우리는 수용량이 매우 적었다.”

바이오엔테크는 일부 기능을 자동화하며 각 백신을 제조하는데 걸리는 시간을 3개월에서 대략 6주까지 줄일 수 있었다. 연말까지는 이를 4주까지 줄이려고 한다. 현재 이 회사는 한 해에 수백 개 백신을 생산할 수 있으며, 내년에는 1500개 생산을 목표로 하고 있다. 그러나 제넨테크와 바이오엔테크가 이 제품을 시장에 내놓으려면 1년에 1만개에서 2만개 정도 생산 능력을 갖춰야 할 필요가 있다고 사힌은 말한다.

샌프란시스코에서는 제넨테크와 바이오앤테크 팀들이 여러개 특별실로 구성된 지정된 공간에서 진행상황을 추적한다. 벽에는 환자 상태, 제조와 공급망, 각 활동 기간과 일정을 나타내는 거대한 차트가 있다. “중요한 것은 서류에서는 매우 통합된 과정으로 보일 수 있다는 것이다. 그러나 어떤 한 단계라도 무너지면, 처음부터 다시 시작해야 하는 상황에 놓일 수 있다”고 제넨테크 숀 켈리는 말한다.

예상치 못한 여러 난제들이 발생했다. 연구팀은 바이오엔테크 직원들이 주말에 일하는 것을 계약에서 금지하고 있다는 사실을 알고 깜짝 놀랐다. 그래서 주말에 도착하는 환자 조직 샘플을 받을 사람이 아무도 없었다. 임상실험을 감독하고 있는 수석 의학 책임자인 그레그 파인
(Gregg Fine)은 환자 생체검사를 수집하고 분석하는 병원과 연구소에서 왕복시간이 매우 가변적이어서 놀랐다고 말한다. 문제는 샘플을 받기 전에는 개인 백신 제조가 불가능하다는 것이다.

또 암이 전이된 환자들은 너무 아프기 때문에 의사를 시기적절하게 찾아가는 데 문제가 있을 수 있다고 파인은 믿는다. 그리고 많은 수거지들은 아직 긴급한 샘플을 표시하는 절차가 없다. 이는 다른 생체 검사 시료들과 함께 유실될 수 있다는 것을 의미한다.

또 백신을 환자들에게 돌려주는 것 자체에도 문제가 생겼다. 뉴욕시 세관에서 적어도 한 개가 넘는 백신을 보류했다. 현재는 환자 수가 비교적 적어서 이 문제를 감당할 수 있고 유익하게 활용한다. 하지만 이 모든 문제들은 암 백신을 주류에 편입하려면 해결해야 한다. “만약 당신 환자가 빠르게 진행되는 췌장암 환자라면 백신을 6개월 동안 기다릴 수 없을 것이다”고 켈리는 말한다.

제넨테크 관계자들은 아직은 이르다며 백신 최종 가격에 대한 예상치 답변을 거부했다. “더 비싸질 것이다”고 켈리는 말한다. “1인당 제조 비용이 훨씬 더 많이 들 것이다.”

염기서열분석 비용은 내려갈 수 있다. 제조 네트워크를 구축하면 효율성이 향상되고, 새로운 분석법을 개발할 수 있으며, 새로운 기술로 백신 자체도 더 저렴하게 제조할 수 있다. “우리는 예측 했고, 바로 지금 실현할 수 있다고 느낀다. 그러나 우리는 더 확실하게 실현할 수 있게 되기를 바란다”고 그는 말한다.

그렇지만 현재 암 연구에서 가장 유망한 발전 중 하나는 실험적인 치료법으로 남아 있다. 이것이 의학적 돌파구가 될 수 있다. 하지만 이는 익숙한 물류 수송 문제에 직면해 있다. 어떻게 하면 제품이 가야할 곳에 싸고 빠르게 도착할 수 있을까?

 

<이 기사는 테크M 제68호(2018년 12월)에 게재됐습니다.>

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